4 июля 1969 года на окраине калифорнийского города Вальехо происходит жестокое нападение: неизвестный преступник открывает огонь по молодой паре, убивая обоих. Спустя несколько недель в редакциях ведущих газет начинают появляться закодированные послания, где автор, именующий себя Зодиаком, требует опубликовать на первой полосе расшифрованный текст, раскрывающий его личность, угрожая в противном случае лишить жизни ещё двенадцать человек. К расследованию, помимо правоохранительных органов из разных штатов, присоединяются опытный журналист San Francisco Chronicle Пол Эйвери и начинающий художник-карикатурист Роберт Грейсмит, также сотрудник издания. Вскоре Зодиак вновь демонстрирует свою жестокость, совершая новое преступление.
Расследование быстро усложняется: убийца продолжает рассылать письма, насмехаясь над властями и оставляя загадочные подсказки. Эйвери, используя свои связи и опыт, пытается выйти на след преступника через журналистское расследование, в то время как Грейсмит, увлекшись расшифровкой посланий, постепенно погружается в опасную игру с маньяком. Их совместные усилия сталкиваются с бюрократическими преградами и растущей паникой в обществе, пока Зодиак остаётся неуловимым, сея страх по всей Калифорнии.